Nachrichten | HDAC-Inhibitoren: Ein Durchbruch bei der nicht hormonellen männlichen Verhütung
Aktuelle Umfragen zeigen, dass die meisten Männer in den Vereinigten Staaten an einem Verhütungsmittel für Männer interessiert sind. Die derzeitigen Möglichkeiten beschränken sich jedoch auf Kondome, die unzuverlässig sein können, oder auf den invasiven Eingriff einer Vasektomie. Jüngste Versuche, Medikamente zu entwickeln, die Spermienproduktion, -reifung oder Befruchtung verhindern, waren nur begrenzt erfolgreich, boten häufig keinen vollständigen Schutz oder verursachten schwerwiegende Nebenwirkungen. Da die Spermienentwicklung äußerst komplex ist, hatten Forscher Schwierigkeiten, sichere und wirksame Ansatzpunkte zu finden. Deshalb besteht dringender Bedarf an neuen Methoden der männlichen Verhütung.
Wissenschaftler am Salk Institute haben nun eine neue, nicht hormonelle und reversible Möglichkeit gefunden, die Spermienproduktion zu unterbrechen. Die am 20. Februar 2024 in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Studie identifizierte einen neuen Proteinkomplex, der die Genexpression während der Spermienproduktion reguliert. Die Behandlung männlicher Mäuse mit einem bereits verfügbaren HDAC-Inhibitor (Histondeacetylase-Inhibitor) störte den Komplex und verhinderte die Fruchtbarkeit, ohne die Libido zu beeinträchtigen.
„Die meisten experimentellen Verhütungsmittel für Männer blockieren die Spermienproduktion mit einem brachialen Ansatz, unseres ist dagegen subtiler“, sagte Professor Ronald Evans, Direktor des Gene Expression Laboratory des Salk Institute. „Das macht es zu einem vielversprechenden Therapieansatz, von dem wir hoffen, dass er bald in klinischen Studien am Menschen geprüft wird.“
Hintergrund und Ergebnisse
Der Körper produziert täglich Millionen neuer Spermien. Dafür teilen sich Stammzellen der Spermien in den Hoden kontinuierlich, bis sie das Signal erhalten, sich zu Spermien zu entwickeln – ein Prozess, der als Spermatogenese bezeichnet wird. Das Signal geht von Retinsäure aus, einem Vitamin-A-Metaboliten. Retinsäure bindet an Rezeptoren in den Zellen und löst ein komplexes genetisches Programm aus, das Stammzellen in reife Spermien umwandelt.
Die Salk-Wissenschaftler fanden heraus, dass Rezeptoren für Retinsäure an ein Protein namens SMRT, den „silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor“, binden müssen, damit der Prozess korrekt abläuft. SMRT rekrutiert anschließend HDAC und bildet so einen Proteinkomplex, der die Genexpression für die Spermienproduktion koordiniert.
Frühere Forschungsarbeiten versuchten, die Spermienproduktion durch eine direkte Blockade der Retinsäure oder ihrer Rezeptoren zu stoppen. Retinsäure ist jedoch für mehrere Organsysteme unverzichtbar, sodass eine Blockade im gesamten Körper zahlreiche Nebenwirkungen verursacht. Daher führten viele frühere Studien und klinische Prüfungen nicht zu einem geeigneten Medikament. Evans und Kollegen schlugen vor, ein nachgeschaltetes Molekül der Retinsäure gezielt anzusteuern.
Ein pharmakologischer Durchbruch
Zunächst untersuchten die Forscher eine bereits gezüchtete Linie gentechnisch veränderter Mäuse mit einer Mutation im SMRT-Protein, die dessen Bindung an Retinsäurerezeptoren verhinderte. Ohne diese Wechselwirkung konnten die Mäuse keine reifen Spermien produzieren, ihre Testosteronwerte und ihr Paarungsverhalten blieben jedoch normal, was auf eine unbeeinträchtigte Libido hindeutete.
Um festzustellen, ob sich dieses genetische Ergebnis pharmakologisch nachahmen lässt, behandelten die Forscher normale Mäuse mit MS-275, einem oralen HDAC-Inhibitor mit FDA-Durchbruchstatus. Durch die Blockade der Aktivität des SMRT-Retinsäurerezeptor-HDAC-Komplexes stoppte das Medikament die Spermienproduktion erfolgreich, ohne offensichtliche Nebenwirkungen.
Bemerkenswert war auch, dass die Fruchtbarkeit innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der Behandlung vollständig zurückkehrte und sich die Nachkommen normal entwickelten. Die Forscher erklärten, dass die gezielte Beeinflussung eines nachgeschalteten Moleküls der Retinsäure entscheidend für die Reversibilität war.
„Es geht ausschließlich um den richtigen Zeitpunkt“, sagte Dr. Michael Downes vom Salk Institute. „Wenn wir das Medikament hinzufügen, verlieren die Stammzellen ihre Synchronisation mit den Retinsäureimpulsen, und die Spermienproduktion stoppt. Sobald das Medikament abgesetzt wird, können sich die Stammzellen wieder mit diesen Impulsen synchronisieren, und die Spermienproduktion setzt erneut ein.“
Die Forscher stellten fest, dass das Medikament weder die Spermienstammzellen noch deren genomische Integrität schädigte. Während der Behandlung erneuerten sich die Zellen weiterhin als Stammzellen; nach dem Absetzen erlangten sie ihre Fähigkeit zurück, sich in reife Spermien zu differenzieren.
Fazit
„Als wir SMRT entdeckten und diese Mauslinie erzeugten, wollten wir kein Verhütungsmittel für Männer entwickeln. Als wir jedoch sahen, dass die Fruchtbarkeit blockiert war, konnten wir den wissenschaftlichen Erkenntnissen hin zu einer möglichen Behandlung folgen“, sagte der Erstautor Suk-Hyun Hong, Forscher am Salk Institute.
Nachrichten | HDAC-Inhibitoren: Ein Durchbruch bei der nicht hormonellen männlichen Verhütung
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Aktuelle Umfragen zeigen, dass die meisten Männer in den Vereinigten Staaten an einem Verhütungsmittel für Männer interessiert sind. Die derzeitigen Möglichkeiten beschränken sich jedoch auf Kondome, die unzuverlässig sein können, oder auf den invasiven Eingriff einer Vasektomie. Jüngste Versuche, Medikamente zu entwickeln, die Spermienproduktion, -reifung oder Befruchtung verhindern, waren nur begrenzt erfolgreich, boten häufig keinen vollständigen Schutz oder verursachten schwerwiegende Nebenwirkungen. Da die Spermienentwicklung äußerst komplex ist, hatten Forscher Schwierigkeiten, sichere und wirksame Ansatzpunkte zu finden. Deshalb besteht dringender Bedarf an neuen Methoden der männlichen Verhütung.
Wissenschaftler am Salk Institute haben nun eine neue, nicht hormonelle und reversible Möglichkeit gefunden, die Spermienproduktion zu unterbrechen. Die am 20. Februar 2024 in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Studie identifizierte einen neuen Proteinkomplex, der die Genexpression während der Spermienproduktion reguliert. Die Behandlung männlicher Mäuse mit einem bereits verfügbaren HDAC-Inhibitor (Histondeacetylase-Inhibitor) störte den Komplex und verhinderte die Fruchtbarkeit, ohne die Libido zu beeinträchtigen.
„Die meisten experimentellen Verhütungsmittel für Männer blockieren die Spermienproduktion mit einem brachialen Ansatz, unseres ist dagegen subtiler“, sagte Professor Ronald Evans, Direktor des Gene Expression Laboratory des Salk Institute. „Das macht es zu einem vielversprechenden Therapieansatz, von dem wir hoffen, dass er bald in klinischen Studien am Menschen geprüft wird.“
Hintergrund und Ergebnisse
Der Körper produziert täglich Millionen neuer Spermien. Dafür teilen sich Stammzellen der Spermien in den Hoden kontinuierlich, bis sie das Signal erhalten, sich zu Spermien zu entwickeln – ein Prozess, der als Spermatogenese bezeichnet wird. Das Signal geht von Retinsäure aus, einem Vitamin-A-Metaboliten. Retinsäure bindet an Rezeptoren in den Zellen und löst ein komplexes genetisches Programm aus, das Stammzellen in reife Spermien umwandelt.
Die Salk-Wissenschaftler fanden heraus, dass Rezeptoren für Retinsäure an ein Protein namens SMRT, den „silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor“, binden müssen, damit der Prozess korrekt abläuft. SMRT rekrutiert anschließend HDAC und bildet so einen Proteinkomplex, der die Genexpression für die Spermienproduktion koordiniert.
Frühere Forschungsarbeiten versuchten, die Spermienproduktion durch eine direkte Blockade der Retinsäure oder ihrer Rezeptoren zu stoppen. Retinsäure ist jedoch für mehrere Organsysteme unverzichtbar, sodass eine Blockade im gesamten Körper zahlreiche Nebenwirkungen verursacht. Daher führten viele frühere Studien und klinische Prüfungen nicht zu einem geeigneten Medikament. Evans und Kollegen schlugen vor, ein nachgeschaltetes Molekül der Retinsäure gezielt anzusteuern.
Ein pharmakologischer Durchbruch
Zunächst untersuchten die Forscher eine bereits gezüchtete Linie gentechnisch veränderter Mäuse mit einer Mutation im SMRT-Protein, die dessen Bindung an Retinsäurerezeptoren verhinderte. Ohne diese Wechselwirkung konnten die Mäuse keine reifen Spermien produzieren, ihre Testosteronwerte und ihr Paarungsverhalten blieben jedoch normal, was auf eine unbeeinträchtigte Libido hindeutete.
Um festzustellen, ob sich dieses genetische Ergebnis pharmakologisch nachahmen lässt, behandelten die Forscher normale Mäuse mit MS-275, einem oralen HDAC-Inhibitor mit FDA-Durchbruchstatus. Durch die Blockade der Aktivität des SMRT-Retinsäurerezeptor-HDAC-Komplexes stoppte das Medikament die Spermienproduktion erfolgreich, ohne offensichtliche Nebenwirkungen.
Bemerkenswert war auch, dass die Fruchtbarkeit innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der Behandlung vollständig zurückkehrte und sich die Nachkommen normal entwickelten. Die Forscher erklärten, dass die gezielte Beeinflussung eines nachgeschalteten Moleküls der Retinsäure entscheidend für die Reversibilität war.
„Es geht ausschließlich um den richtigen Zeitpunkt“, sagte Dr. Michael Downes vom Salk Institute. „Wenn wir das Medikament hinzufügen, verlieren die Stammzellen ihre Synchronisation mit den Retinsäureimpulsen, und die Spermienproduktion stoppt. Sobald das Medikament abgesetzt wird, können sich die Stammzellen wieder mit diesen Impulsen synchronisieren, und die Spermienproduktion setzt erneut ein.“
Die Forscher stellten fest, dass das Medikament weder die Spermienstammzellen noch deren genomische Integrität schädigte. Während der Behandlung erneuerten sich die Zellen weiterhin als Stammzellen; nach dem Absetzen erlangten sie ihre Fähigkeit zurück, sich in reife Spermien zu differenzieren.
Fazit
„Als wir SMRT entdeckten und diese Mauslinie erzeugten, wollten wir kein Verhütungsmittel für Männer entwickeln. Als wir jedoch sahen, dass die Fruchtbarkeit blockiert war, konnten wir den wissenschaftlichen Erkenntnissen hin zu einer möglichen Behandlung folgen“, sagte der Erstautor Suk-Hyun Hong, Forscher am Salk Institute.
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