Notícias | Inibidores de HDAC: um avanço na contracepção masculina não hormonal
Pesquisas recentes mostram que a maioria dos homens nos Estados Unidos tem interesse em medicamentos contraceptivos masculinos, mas as opções atuais se limitam a preservativos, que podem não ser confiáveis, ou à vasectomia, um procedimento invasivo. Tentativas recentes de desenvolver medicamentos que impeçam a produção, a maturação ou a fertilização dos espermatozoides tiveram sucesso limitado e muitas vezes ofereceram proteção incompleta ou causaram efeitos colaterais graves. Como o desenvolvimento dos espermatozoides é extremamente complexo, os pesquisadores têm enfrentado dificuldades para encontrar pontos de intervenção seguros e eficazes, criando uma necessidade urgente de novos métodos contraceptivos masculinos.
Cientistas do Salk Institute identificaram agora uma nova forma não hormonal e reversível de interromper a produção de espermatozoides. Publicado em 20 de 2024, no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), o estudo identificou um novo complexo proteico que regula a expressão gênica durante a produção de espermatozoides. O tratamento de camundongos machos com um inibidor de HDAC (histona desacetilase) já existente desestruturou o complexo e impediu a fertilidade sem afetar a libido.
“A maioria dos contraceptivos masculinos experimentais usa uma abordagem agressiva para bloquear a produção de espermatozoides, enquanto a nossa é mais sutil”, afirmou o Professor Ronald Evans, diretor do Gene Expression Laboratory do Salk. “Isso a torna uma abordagem terapêutica promissora, que esperamos que avance em breve para ensaios clínicos em humanos.”
Contexto e resultados
O organismo produz milhões de novos espermatozoides todos os dias. Para isso, as células-tronco espermáticas nos testículos se replicam continuamente até receberem um sinal para começar a se transformar em espermatozoides, processo chamado espermatogênese. O sinal vem do ácido retinoico, um metabólito da vitamina A. O ácido retinoico se liga a receptores nas células e inicia um complexo programa genético que transforma células-tronco em espermatozoides maduros.
Os cientistas do Salk descobriram que os receptores do ácido retinoico precisam se ligar a uma proteína chamada SMRT, mediadora silenciadora dos receptores do ácido retinoico e do hormônio tireoidiano, para que o processo funcione corretamente. Em seguida, a SMRT recruta a HDAC, formando um complexo proteico que coordena a expressão gênica para a produção de espermatozoides.
Pesquisas anteriores tentaram interromper a produção de espermatozoides bloqueando diretamente o ácido retinoico ou seus receptores. No entanto, o ácido retinoico é essencial para vários sistemas orgânicos, portanto bloqueá-lo em todo o organismo causa múltiplos efeitos colaterais. Por isso, muitos estudos e ensaios anteriores não conseguiram produzir um medicamento viável. Evans e seus colegas propuseram como alvo uma molécula a jusante do ácido retinoico, para obter um efeito mais específico.
Um avanço farmacológico
Primeiro, os pesquisadores estudaram uma linhagem previamente desenvolvida de camundongos geneticamente modificados com uma mutação na proteína SMRT que impedia sua ligação aos receptores do ácido retinoico. Sem essa interação, os camundongos não conseguiam produzir espermatozoides maduros, mas seus níveis de testosterona e comportamento de acasalamento permaneciam normais, indicando que a libido não era afetada.
Para determinar se esse resultado genético poderia ser reproduzido farmacologicamente, os pesquisadores trataram camundongos normais com MS-275, um inibidor oral de HDAC que recebeu a designação de terapia inovadora da FDA. Ao bloquear a atividade do complexo SMRT–receptor do ácido retinoico–HDAC, o medicamento interrompeu com sucesso a produção de espermatozoides sem efeitos colaterais evidentes.
Outro achado relevante foi que a fertilidade retornou completamente dentro de 60 dias após a interrupção do tratamento, e a prole se desenvolveu normalmente. Os pesquisadores afirmaram que o direcionamento a uma molécula a jusante do ácido retinoico foi fundamental para a reversibilidade.
“Tudo depende do momento”, afirmou o Dr. Michael Downes, do Salk Institute. “Quando adicionamos o medicamento, as células-tronco perdem a sincronização com os pulsos de ácido retinoico e a produção de espermatozoides é interrompida. Quando o medicamento é retirado, as células-tronco podem se ressincronizar com esses pulsos e a produção de espermatozoides é retomada.”
Os pesquisadores observaram que o medicamento não danificou as células-tronco espermáticas nem sua integridade genômica. Durante o tratamento, as células continuaram se renovando como células-tronco; após a suspensão, recuperaram a capacidade de se diferenciar em espermatozoides maduros.
Conclusão
“Quando descobrimos a SMRT e criamos essa linhagem de camundongos, não estávamos tentando desenvolver um contraceptivo masculino. Mas, quando vimos que a fertilidade estava bloqueada, pudemos seguir a ciência rumo a um possível tratamento”, afirmou o primeiro autor, Suk-Hyun Hong, pesquisador do Salk Institute.
Notícias | Inibidores de HDAC: um avanço na contracepção masculina não hormonal
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Pesquisas recentes mostram que a maioria dos homens nos Estados Unidos tem interesse em medicamentos contraceptivos masculinos, mas as opções atuais se limitam a preservativos, que podem não ser confiáveis, ou à vasectomia, um procedimento invasivo. Tentativas recentes de desenvolver medicamentos que impeçam a produção, a maturação ou a fertilização dos espermatozoides tiveram sucesso limitado e muitas vezes ofereceram proteção incompleta ou causaram efeitos colaterais graves. Como o desenvolvimento dos espermatozoides é extremamente complexo, os pesquisadores têm enfrentado dificuldades para encontrar pontos de intervenção seguros e eficazes, criando uma necessidade urgente de novos métodos contraceptivos masculinos.
Cientistas do Salk Institute identificaram agora uma nova forma não hormonal e reversível de interromper a produção de espermatozoides. Publicado em 20 de 2024, no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), o estudo identificou um novo complexo proteico que regula a expressão gênica durante a produção de espermatozoides. O tratamento de camundongos machos com um inibidor de HDAC (histona desacetilase) já existente desestruturou o complexo e impediu a fertilidade sem afetar a libido.
“A maioria dos contraceptivos masculinos experimentais usa uma abordagem agressiva para bloquear a produção de espermatozoides, enquanto a nossa é mais sutil”, afirmou o Professor Ronald Evans, diretor do Gene Expression Laboratory do Salk. “Isso a torna uma abordagem terapêutica promissora, que esperamos que avance em breve para ensaios clínicos em humanos.”
Contexto e resultados
O organismo produz milhões de novos espermatozoides todos os dias. Para isso, as células-tronco espermáticas nos testículos se replicam continuamente até receberem um sinal para começar a se transformar em espermatozoides, processo chamado espermatogênese. O sinal vem do ácido retinoico, um metabólito da vitamina A. O ácido retinoico se liga a receptores nas células e inicia um complexo programa genético que transforma células-tronco em espermatozoides maduros.
Os cientistas do Salk descobriram que os receptores do ácido retinoico precisam se ligar a uma proteína chamada SMRT, mediadora silenciadora dos receptores do ácido retinoico e do hormônio tireoidiano, para que o processo funcione corretamente. Em seguida, a SMRT recruta a HDAC, formando um complexo proteico que coordena a expressão gênica para a produção de espermatozoides.
Pesquisas anteriores tentaram interromper a produção de espermatozoides bloqueando diretamente o ácido retinoico ou seus receptores. No entanto, o ácido retinoico é essencial para vários sistemas orgânicos, portanto bloqueá-lo em todo o organismo causa múltiplos efeitos colaterais. Por isso, muitos estudos e ensaios anteriores não conseguiram produzir um medicamento viável. Evans e seus colegas propuseram como alvo uma molécula a jusante do ácido retinoico, para obter um efeito mais específico.
Um avanço farmacológico
Primeiro, os pesquisadores estudaram uma linhagem previamente desenvolvida de camundongos geneticamente modificados com uma mutação na proteína SMRT que impedia sua ligação aos receptores do ácido retinoico. Sem essa interação, os camundongos não conseguiam produzir espermatozoides maduros, mas seus níveis de testosterona e comportamento de acasalamento permaneciam normais, indicando que a libido não era afetada.
Para determinar se esse resultado genético poderia ser reproduzido farmacologicamente, os pesquisadores trataram camundongos normais com MS-275, um inibidor oral de HDAC que recebeu a designação de terapia inovadora da FDA. Ao bloquear a atividade do complexo SMRT–receptor do ácido retinoico–HDAC, o medicamento interrompeu com sucesso a produção de espermatozoides sem efeitos colaterais evidentes.
Outro achado relevante foi que a fertilidade retornou completamente dentro de 60 dias após a interrupção do tratamento, e a prole se desenvolveu normalmente. Os pesquisadores afirmaram que o direcionamento a uma molécula a jusante do ácido retinoico foi fundamental para a reversibilidade.
“Tudo depende do momento”, afirmou o Dr. Michael Downes, do Salk Institute. “Quando adicionamos o medicamento, as células-tronco perdem a sincronização com os pulsos de ácido retinoico e a produção de espermatozoides é interrompida. Quando o medicamento é retirado, as células-tronco podem se ressincronizar com esses pulsos e a produção de espermatozoides é retomada.”
Os pesquisadores observaram que o medicamento não danificou as células-tronco espermáticas nem sua integridade genômica. Durante o tratamento, as células continuaram se renovando como células-tronco; após a suspensão, recuperaram a capacidade de se diferenciar em espermatozoides maduros.
Conclusão
“Quando descobrimos a SMRT e criamos essa linhagem de camundongos, não estávamos tentando desenvolver um contraceptivo masculino. Mas, quando vimos que a fertilidade estava bloqueada, pudemos seguir a ciência rumo a um possível tratamento”, afirmou o primeiro autor, Suk-Hyun Hong, pesquisador do Salk Institute.
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