Haber | HDAC İnhibitörleri: Hormonal Olmayan Erkek Doğum Kontrolünde Çığır Açan Gelişme
Son anketler, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki erkeklerin çoğunun erkeklere yönelik doğum kontrol ilacıyla ilgilendiğini gösteriyor; ancak mevcut seçenekler, güvenilir olmayabilen prezervatifler veya invaziv vazektomiyle sınırlı. Sperm üretimini, olgunlaşmasını veya döllenmeyi önleyen ilaçlar geliştirmeye yönelik son girişimler sınırlı başarı gösterdi; bu ilaçlar çoğu zaman eksik koruma sağladı ya da ciddi yan etkilere neden oldu. Sperm gelişimi son derece karmaşık olduğundan araştırmacılar güvenli ve etkili müdahale noktaları bulmakta zorlandı; bu da yeni erkek doğum kontrol yöntemlerine acil ihtiyaç doğurdu.
Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları artık sperm üretimini kesintiye uğratmanın yeni, hormonal olmayan ve geri döndürülebilir bir yolunu belirledi. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dergisinde 20 2024 tarihinde yayımlanan çalışmada, sperm üretimi sırasında gen ifadesini düzenleyen yeni bir protein kompleksi tanımlandı. Erkek farelerin mevcut bir HDAC (histon deasetilaz) inhibitörüyle tedavi edilmesi bu kompleksi bozdu ve libidoyu etkilemeden fertiliteyi önledi.
Salk Gene Expression Laboratory direktörü Profesör Ronald Evans, “Deneysel erkek doğum kontrol yöntemlerinin çoğu sperm üretimini engellemek için sert bir yaklaşım kullanırken bizim yöntemimiz daha incelikli,” dedi. “Bu, yakında insanlardaki klinik çalışmalara ilerlemesini umduğumuz, gelecek vadeden bir tedavi yaklaşımı.”
Arka Plan ve Bulgular
Vücut her gün milyonlarca yeni sperm üretir. Bunu gerçekleştirmek için testislerdeki sperm kök hücreleri, sperm hücresine dönüşmeye başlamak üzere sinyal alana kadar sürekli çoğalır; bu sürece spermatogenez denir. Sinyal, A vitamini metaboliti olan retinoik asitten gelir. Retinoik asit hücrelerdeki reseptörlere bağlanır ve kök hücreleri olgun spermlere dönüştüren karmaşık bir genetik programı başlatır.
Salk bilim insanları, sürecin doğru işlemesi için retinoik asit reseptörlerinin SMRT adlı proteine, yani retinoik asit ve tiroit hormonu reseptörünün baskılayıcı aracısına, bağlanması gerektiğini buldu. SMRT daha sonra HDAC'ı toplar ve sperm üretimi için gen ifadesini koordine eden bir protein kompleksi oluşturur.
Önceki araştırmalarda retinoik asit veya reseptörleri doğrudan bloke edilerek sperm üretiminin durdurulması denenmişti. Ancak retinoik asit çeşitli organ sistemleri için gereklidir; bu nedenle vücutta genel olarak bloke edilmesi birden fazla yan etkiye yol açar. Önceki araştırma ve çalışmaların çoğunun uygulanabilir bir ilaç geliştirememesinin nedeni budur. Evans ve çalışma arkadaşları, daha özgül bir etki elde etmek için retinoik asidin aşağı akışındaki bir molekülü hedeflemeyi önerdi.
Farmakolojide Çığır Açan Gelişme
Araştırmacılar önce, SMRT proteininde retinoik asit reseptörlerine bağlanmasını engelleyen bir mutasyon bulunan, daha önce geliştirilmiş genetik olarak tasarlanmış fare soyunu inceledi. Bu etkileşim olmadan fareler olgun sperm üretemedi, ancak testosteron düzeyleri ve çiftleşme davranışları normal kaldı; bu da libidonun etkilenmediğini gösterdi.
Bu genetik sonucun farmakolojik olarak tekrarlanıp tekrarlanamayacağını belirlemek için araştırmacılar, FDA tarafından çığır açan tedavi statüsü verilen, ağızdan alınan bir HDAC inhibitörü olan MS-275 ile normal fareleri tedavi etti. İlaç, SMRT–retinoik asit reseptörü–HDAC kompleksinin etkinliğini bloke ederek belirgin yan etkilere yol açmadan sperm üretimini başarıyla durdurdu.
Bir diğer dikkat çekici bulgu, tedavi kesildikten sonra 60 gün içinde fertilitenin tamamen geri dönmesi ve yavruların normal gelişmesiydi. Araştırmacılar, retinoik asidin aşağı akışındaki bir molekülün hedeflenmesinin geri döndürülebilirlik açısından kilit önemde olduğunu belirtti.
Salk Enstitüsü'nden Dr. Michael Downes, “Her şey zamanlamayla ilgili,” dedi. “İlacı eklediğimizde kök hücreler retinoik asit dalgalarıyla senkronizasyonunu kaybediyor ve sperm üretimi duruyor. İlaç kesildiğinde kök hücreler bu dalgalarla yeniden senkronize olabiliyor ve sperm üretimi tekrar başlıyor.”
Araştırmacılar, ilacın sperm kök hücrelerine veya genomik bütünlüklerine zarar vermediğini belirtti. Tedavi sırasında hücreler kök hücre olarak kendilerini yenilemeye devam etti; ilaç kesildikten sonra olgun spermlere farklılaşma yeteneklerini yeniden kazandılar.
Sonuç
Çalışmanın ilk yazarı ve Salk Enstitüsü araştırmacısı Suk-Hyun Hong, “SMRT'yi keşfedip bu fare soyunu oluşturduğumuzda erkeklere yönelik bir doğum kontrol yöntemi geliştirmeye çalışmıyorduk. Ancak fertilitenin engellendiğini görünce bilimi olası bir tedaviye doğru takip edebildik,” dedi.
Haber | HDAC İnhibitörleri: Hormonal Olmayan Erkek Doğum Kontrolünde Çığır Açan Gelişme
Haber | HDAC İnhibitörleri: Hormonal Olmayan Erkek Doğum Kontrolünde Çığır Açan Gelişme
Son anketler, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki erkeklerin çoğunun erkeklere yönelik doğum kontrol ilacıyla ilgilendiğini gösteriyor; ancak mevcut seçenekler, güvenilir olmayabilen prezervatifler veya invaziv vazektomiyle sınırlı. Sperm üretimini, olgunlaşmasını veya döllenmeyi önleyen ilaçlar geliştirmeye yönelik son girişimler sınırlı başarı gösterdi; bu ilaçlar çoğu zaman eksik koruma sağladı ya da ciddi yan etkilere neden oldu. Sperm gelişimi son derece karmaşık olduğundan araştırmacılar güvenli ve etkili müdahale noktaları bulmakta zorlandı; bu da yeni erkek doğum kontrol yöntemlerine acil ihtiyaç doğurdu.
Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları artık sperm üretimini kesintiye uğratmanın yeni, hormonal olmayan ve geri döndürülebilir bir yolunu belirledi. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dergisinde 20 2024 tarihinde yayımlanan çalışmada, sperm üretimi sırasında gen ifadesini düzenleyen yeni bir protein kompleksi tanımlandı. Erkek farelerin mevcut bir HDAC (histon deasetilaz) inhibitörüyle tedavi edilmesi bu kompleksi bozdu ve libidoyu etkilemeden fertiliteyi önledi.
Salk Gene Expression Laboratory direktörü Profesör Ronald Evans, “Deneysel erkek doğum kontrol yöntemlerinin çoğu sperm üretimini engellemek için sert bir yaklaşım kullanırken bizim yöntemimiz daha incelikli,” dedi. “Bu, yakında insanlardaki klinik çalışmalara ilerlemesini umduğumuz, gelecek vadeden bir tedavi yaklaşımı.”
Arka Plan ve Bulgular
Vücut her gün milyonlarca yeni sperm üretir. Bunu gerçekleştirmek için testislerdeki sperm kök hücreleri, sperm hücresine dönüşmeye başlamak üzere sinyal alana kadar sürekli çoğalır; bu sürece spermatogenez denir. Sinyal, A vitamini metaboliti olan retinoik asitten gelir. Retinoik asit hücrelerdeki reseptörlere bağlanır ve kök hücreleri olgun spermlere dönüştüren karmaşık bir genetik programı başlatır.
Salk bilim insanları, sürecin doğru işlemesi için retinoik asit reseptörlerinin SMRT adlı proteine, yani retinoik asit ve tiroit hormonu reseptörünün baskılayıcı aracısına, bağlanması gerektiğini buldu. SMRT daha sonra HDAC'ı toplar ve sperm üretimi için gen ifadesini koordine eden bir protein kompleksi oluşturur.
Önceki araştırmalarda retinoik asit veya reseptörleri doğrudan bloke edilerek sperm üretiminin durdurulması denenmişti. Ancak retinoik asit çeşitli organ sistemleri için gereklidir; bu nedenle vücutta genel olarak bloke edilmesi birden fazla yan etkiye yol açar. Önceki araştırma ve çalışmaların çoğunun uygulanabilir bir ilaç geliştirememesinin nedeni budur. Evans ve çalışma arkadaşları, daha özgül bir etki elde etmek için retinoik asidin aşağı akışındaki bir molekülü hedeflemeyi önerdi.
Farmakolojide Çığır Açan Gelişme
Araştırmacılar önce, SMRT proteininde retinoik asit reseptörlerine bağlanmasını engelleyen bir mutasyon bulunan, daha önce geliştirilmiş genetik olarak tasarlanmış fare soyunu inceledi. Bu etkileşim olmadan fareler olgun sperm üretemedi, ancak testosteron düzeyleri ve çiftleşme davranışları normal kaldı; bu da libidonun etkilenmediğini gösterdi.
Bu genetik sonucun farmakolojik olarak tekrarlanıp tekrarlanamayacağını belirlemek için araştırmacılar, FDA tarafından çığır açan tedavi statüsü verilen, ağızdan alınan bir HDAC inhibitörü olan MS-275 ile normal fareleri tedavi etti. İlaç, SMRT–retinoik asit reseptörü–HDAC kompleksinin etkinliğini bloke ederek belirgin yan etkilere yol açmadan sperm üretimini başarıyla durdurdu.
Bir diğer dikkat çekici bulgu, tedavi kesildikten sonra 60 gün içinde fertilitenin tamamen geri dönmesi ve yavruların normal gelişmesiydi. Araştırmacılar, retinoik asidin aşağı akışındaki bir molekülün hedeflenmesinin geri döndürülebilirlik açısından kilit önemde olduğunu belirtti.
Salk Enstitüsü'nden Dr. Michael Downes, “Her şey zamanlamayla ilgili,” dedi. “İlacı eklediğimizde kök hücreler retinoik asit dalgalarıyla senkronizasyonunu kaybediyor ve sperm üretimi duruyor. İlaç kesildiğinde kök hücreler bu dalgalarla yeniden senkronize olabiliyor ve sperm üretimi tekrar başlıyor.”
Araştırmacılar, ilacın sperm kök hücrelerine veya genomik bütünlüklerine zarar vermediğini belirtti. Tedavi sırasında hücreler kök hücre olarak kendilerini yenilemeye devam etti; ilaç kesildikten sonra olgun spermlere farklılaşma yeteneklerini yeniden kazandılar.
Sonuç
Çalışmanın ilk yazarı ve Salk Enstitüsü araştırmacısı Suk-Hyun Hong, “SMRT'yi keşfedip bu fare soyunu oluşturduğumuzda erkeklere yönelik bir doğum kontrol yöntemi geliştirmeye çalışmıyorduk. Ancak fertilitenin engellendiğini görünce bilimi olası bir tedaviye doğru takip edebildik,” dedi.
Kaynak:
İnternetten derlenmiştir