최근 조사에 따르면 미국 남성 대부분은 남성 피임약에 관심이 있지만, 현재 선택지는 효과가 불확실할 수 있는 콘돔이나 침습적인 정관수술로 제한되어 있습니다. 정자 생성, 성숙 또는 수정을 막는 약물을 개발하려는 최근 시도는 성공이 제한적이었고, 불완전한 피임 효과를 보이거나 심각한 부작용을 일으키는 경우가 많았습니다. 정자 발달은 매우 복잡하기 때문에 연구자들은 안전하고 효과적인 개입 지점을 찾는 데 어려움을 겪어 왔으며, 새로운 남성 피임법이 시급히 필요합니다.
Salk Institute의 과학자들은 정자 생성을 중단시키는 새로운 비호르몬성·가역적 방법을 확인했습니다. 20월 2024일 Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)에 게재된 이 연구에서는 정자 생성 중 유전자 발현을 조절하는 새로운 단백질 복합체를 확인했습니다. 기존 HDAC(히스톤 탈아세틸화효소) 억제제로 수컷 생쥐를 치료하자 이 복합체가 교란되어 성욕에는 영향을 주지 않으면서 가임력이 차단됐습니다.
“대부분의 실험적 남성 피임법은 강제적인 방식으로 정자 생성을 차단하지만, 우리의 방법은 더 미묘합니다.”라고 Salk의 유전자 발현 연구소 소장인 로널드 에번스 교수가 말했습니다. “이는 유망한 치료 접근법이며, 조만간 인간 임상시험으로 발전하기를 기대합니다.”
배경 및 연구 결과
인체는 매일 수백만 개의 새로운 정자를 생성합니다. 이를 위해 고환의 정자 줄기세포는 정자로 분화하기 시작하라는 신호를 받을 때까지 계속 증식하며, 이 과정을 정자형성이라고 합니다. 이 신호는 비타민 A 대사산물인 레티노산에서 나옵니다. 레티노산은 세포의 수용체에 결합해 줄기세포를 성숙한 정자로 변화시키는 복잡한 유전 프로그램을 시작합니다.
Salk 연구진은 이 과정이 정상적으로 진행되려면 레티노산 수용체가 SMRT라는 단백질, 즉 레티노산 및 갑상선호르몬 수용체의 전사 억제 매개체와 결합해야 한다는 사실을 발견했습니다. 이후 SMRT가 HDAC를 모집해 정자 생성을 위한 유전자 발현을 조정하는 단백질 복합체를 형성합니다.
이전 연구에서는 레티노산이나 그 수용체를 직접 차단해 정자 생성을 멈추려 했습니다. 그러나 레티노산은 여러 장기 체계에 필수적이므로 체내에서 이를 광범위하게 차단하면 여러 부작용이 발생합니다. 이 때문에 이전의 많은 연구와 임상시험에서 실행 가능한 약물을 개발하지 못했습니다. 에번스 박사와 연구진은 더 선택적인 효과를 위해 레티노산의 하위 단계에 있는 분자를 표적으로 삼자고 제안했습니다.
약리학적 획기적 발견
연구진은 먼저 SMRT 단백질에 레티노산 수용체와 결합하지 못하게 하는 돌연변이가 있는 기존의 유전자 조작 생쥐 계통을 연구했습니다. 이 상호작용이 없으면 생쥐는 성숙한 정자를 만들 수 없었지만, 테스토스테론 수치와 교미 행동은 정상으로 유지되어 성욕에는 영향이 없음을 보여줬습니다.
이 유전적 결과를 약리학적으로 재현할 수 있는지 확인하기 위해 연구진은 FDA 혁신 치료제 지정을 받은 경구 HDAC 억제제 MS-275를 정상 생쥐에게 투여했습니다. 이 약물은 SMRT–레티노산 수용체–HDAC 복합체의 활성을 차단해 뚜렷한 부작용 없이 정자 생성을 성공적으로 중단했습니다.
또 다른 주목할 만한 결과는 치료를 중단한 후 60일 이내에 가임력이 완전히 회복됐고, 새끼도 정상적으로 발달했다는 점입니다. 연구진은 레티노산의 하위 단계에 있는 분자를 표적으로 삼은 것이 가역성의 핵심이라고 말했습니다.
“핵심은 전적으로 타이밍입니다.”라고 Salk Institute의 마이클 다운스 박사는 말했습니다. “약물을 투여하면 줄기세포가 레티노산의 파동과 동기화를 잃고 정자 생성이 중단됩니다. 약물을 중단하면 줄기세포가 그 파동과 다시 동기화되어 정자 생성이 재개됩니다.”
연구진은 이 약물이 정자 줄기세포나 유전체의 완전성을 손상시키지 않았다고 밝혔습니다. 치료 중에도 세포는 줄기세포로서 계속 재생됐으며, 약물 중단 후에는 성숙한 정자로 분화하는 능력을 회복했습니다.
결론
“SMRT를 발견하고 이 생쥐 계통을 만들었을 때는 남성 피임법을 개발하려던 것이 아니었습니다. 하지만 가임력이 차단된 것을 확인한 후 과학적 근거를 따라 잠재적 치료법을 연구할 수 있었습니다.”라고 Salk Institute 연구원인 제일저자 홍석현은 말했습니다.
뉴스 | HDAC 억제제: 비호르몬성 남성 피임의 획기적 발전
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최근 조사에 따르면 미국 남성 대부분은 남성 피임약에 관심이 있지만, 현재 선택지는 효과가 불확실할 수 있는 콘돔이나 침습적인 정관수술로 제한되어 있습니다. 정자 생성, 성숙 또는 수정을 막는 약물을 개발하려는 최근 시도는 성공이 제한적이었고, 불완전한 피임 효과를 보이거나 심각한 부작용을 일으키는 경우가 많았습니다. 정자 발달은 매우 복잡하기 때문에 연구자들은 안전하고 효과적인 개입 지점을 찾는 데 어려움을 겪어 왔으며, 새로운 남성 피임법이 시급히 필요합니다.
Salk Institute의 과학자들은 정자 생성을 중단시키는 새로운 비호르몬성·가역적 방법을 확인했습니다. 20월 2024일 Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)에 게재된 이 연구에서는 정자 생성 중 유전자 발현을 조절하는 새로운 단백질 복합체를 확인했습니다. 기존 HDAC(히스톤 탈아세틸화효소) 억제제로 수컷 생쥐를 치료하자 이 복합체가 교란되어 성욕에는 영향을 주지 않으면서 가임력이 차단됐습니다.
“대부분의 실험적 남성 피임법은 강제적인 방식으로 정자 생성을 차단하지만, 우리의 방법은 더 미묘합니다.”라고 Salk의 유전자 발현 연구소 소장인 로널드 에번스 교수가 말했습니다. “이는 유망한 치료 접근법이며, 조만간 인간 임상시험으로 발전하기를 기대합니다.”
배경 및 연구 결과
인체는 매일 수백만 개의 새로운 정자를 생성합니다. 이를 위해 고환의 정자 줄기세포는 정자로 분화하기 시작하라는 신호를 받을 때까지 계속 증식하며, 이 과정을 정자형성이라고 합니다. 이 신호는 비타민 A 대사산물인 레티노산에서 나옵니다. 레티노산은 세포의 수용체에 결합해 줄기세포를 성숙한 정자로 변화시키는 복잡한 유전 프로그램을 시작합니다.
Salk 연구진은 이 과정이 정상적으로 진행되려면 레티노산 수용체가 SMRT라는 단백질, 즉 레티노산 및 갑상선호르몬 수용체의 전사 억제 매개체와 결합해야 한다는 사실을 발견했습니다. 이후 SMRT가 HDAC를 모집해 정자 생성을 위한 유전자 발현을 조정하는 단백질 복합체를 형성합니다.
이전 연구에서는 레티노산이나 그 수용체를 직접 차단해 정자 생성을 멈추려 했습니다. 그러나 레티노산은 여러 장기 체계에 필수적이므로 체내에서 이를 광범위하게 차단하면 여러 부작용이 발생합니다. 이 때문에 이전의 많은 연구와 임상시험에서 실행 가능한 약물을 개발하지 못했습니다. 에번스 박사와 연구진은 더 선택적인 효과를 위해 레티노산의 하위 단계에 있는 분자를 표적으로 삼자고 제안했습니다.
약리학적 획기적 발견
연구진은 먼저 SMRT 단백질에 레티노산 수용체와 결합하지 못하게 하는 돌연변이가 있는 기존의 유전자 조작 생쥐 계통을 연구했습니다. 이 상호작용이 없으면 생쥐는 성숙한 정자를 만들 수 없었지만, 테스토스테론 수치와 교미 행동은 정상으로 유지되어 성욕에는 영향이 없음을 보여줬습니다.
이 유전적 결과를 약리학적으로 재현할 수 있는지 확인하기 위해 연구진은 FDA 혁신 치료제 지정을 받은 경구 HDAC 억제제 MS-275를 정상 생쥐에게 투여했습니다. 이 약물은 SMRT–레티노산 수용체–HDAC 복합체의 활성을 차단해 뚜렷한 부작용 없이 정자 생성을 성공적으로 중단했습니다.
또 다른 주목할 만한 결과는 치료를 중단한 후 60일 이내에 가임력이 완전히 회복됐고, 새끼도 정상적으로 발달했다는 점입니다. 연구진은 레티노산의 하위 단계에 있는 분자를 표적으로 삼은 것이 가역성의 핵심이라고 말했습니다.
“핵심은 전적으로 타이밍입니다.”라고 Salk Institute의 마이클 다운스 박사는 말했습니다. “약물을 투여하면 줄기세포가 레티노산의 파동과 동기화를 잃고 정자 생성이 중단됩니다. 약물을 중단하면 줄기세포가 그 파동과 다시 동기화되어 정자 생성이 재개됩니다.”
연구진은 이 약물이 정자 줄기세포나 유전체의 완전성을 손상시키지 않았다고 밝혔습니다. 치료 중에도 세포는 줄기세포로서 계속 재생됐으며, 약물 중단 후에는 성숙한 정자로 분화하는 능력을 회복했습니다.
결론
“SMRT를 발견하고 이 생쥐 계통을 만들었을 때는 남성 피임법을 개발하려던 것이 아니었습니다. 하지만 가임력이 차단된 것을 확인한 후 과학적 근거를 따라 잠재적 치료법을 연구할 수 있었습니다.”라고 Salk Institute 연구원인 제일저자 홍석현은 말했습니다.
출처:
온라인 수집 자료